【Science PNAS】二连发!施一公团队最新研究进展
更新时间:2024-06-06 12:08 发布者:admin

  据介绍,负责U12型内含子剪接的次要剪接体包括五个小的核RNA(snRNA),其中只有一个与大剪接体共享。多囊蛋白-2(PC2,也称为TRPP2)离子通道蛋白的突变导致常染色体显性遗传性多囊肾病(ADPKD),这是人类最常见的遗传疾病之一。该通道的激活机制尚不清楚,可用于其功能研究的工具有限。

  负责U12型内含子剪接的次要剪接体由5个小核RNA(snRNA)组成,其中只有一个与主要剪接体共享。

  总之,这一结构分析揭示了,次要和主要的折叠前体如何区分两种构象相似的tri-snRNA进行组装。

  编码多囊蛋白-2(PC2,也称为 TRPP2)蛋白的 PKD2 基因突变会导致常染色体显性遗传性多囊肾病 (ADPKD)。作为瞬时受体电位(TRP)通道超家族的成员,PC2 充当非选择性阳离子通道。PC2 通道的激活和调节在很大程度上是未知的,并且尚未报道小分子配体与该通道的直接结合。

  在这项工作中,我们发现大多数已知的粘脂蛋白 TRP (TRPML) 通道的小分子激动剂会抑制 PC2_F604P 的活性,是 PC2 通道的功能获得突变体。然而,其中两种,ML-SA1和SF-51,具有双重调节作用,低浓度进一步激活PC2_F604P,高浓度导致通道失活。通过两种冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构、分子对接模型和诱变结果,我们确定了ML-SA1在PC2_F604P中的两个不同的结合位点,分别负责活化和失活。这些结果为配体如何通过不寻常的机制调节 PC2 通道功能提供了结构和功能见解,并可能有助于设计在调节 PC2 通道方面更有效和特异性的化合物,并可能用于 ADPKD 治疗。

  注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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